此花非彼花，说说你不知道的Flower

2019年7月24日，葡萄牙里斯本Champalimaud中心的首席研究员Eduardo Moreno在《nature》发表文章表明人类肿瘤细胞中Flower蛋白促进细胞竞争性生长现象。

图1：文献

Flower基因突变导致细胞静息钙离子水平和内吞作用受损，出现更多更小突触小泡，荧光标记电镜下类似花朵，因此称为Flower蛋白^[1]。

Flower蛋白也是细胞竞争性生长机制蛋白，Flower-Win亚型细胞生存，Flower-Lose亚型细胞死亡，在果蝇细胞选择过程中发挥重要作用^[2]。

本文主要介绍人类肿瘤细胞中Flower蛋白，展现了人类肿瘤细胞适应性竞争概念性进展。

人类Flower蛋白

C9ORF7编码人类Flower(hFWE)蛋白，该蛋白共有四种亚型(hFWE1- hFWE4)。

表达单个hFWE蛋白不会导致细胞凋亡。与hFWE2或hFWE4细胞共培养时，hFWE1或hFWE3细胞会死亡，hFWE2或hFWE4细胞增殖能力更强。说明hFWE2或hFWE4是hFWE-Win亚型，hFWE1或hFWE3是hFWE-Lose亚型。

图2：不同时间细胞荧光图

Flower亚型促进细胞竞争性生长

hFWE-N端(靶向四种亚型)抗体处理样本时，肿瘤细胞和基质细胞均被染色，hFWE-Win抗体处理样本时肿瘤细胞被染色，说明肿瘤细胞高表达hFWE-Win蛋白，并在hFWE-Lose基质细胞周围生长。

免疫组化

图3：上为hFWE-N端抗体处理肿瘤和基质细胞样本，左为HE染色结肠癌和基质细胞样本，右为hFWE-Win抗体处理结肠癌样本。

研究者构建Fwe-KO小鼠，基质细胞表达单个hFWE亚型，hFWE-KO MCF-7表达单个hFWE-GFP亚型，发现基质组织表达hFWE1或hFWE3时，hFWE2-GFP或hFWE4-GFP亚型的hFWE-KO MCF-7细胞呈现侵略性生长。

图4：MCF-7-KO细胞单个表达FLower亚型

FLower亚型敲低影响细胞生长及转移

既然Flower蛋白hFWE1-hFWE4是人类Flower蛋白，Win亚型在肿瘤中表达且帮助肿瘤细胞竞争性生长，那抑制Win亚型蛋白能否阻止细胞生长呢？

图5：shRNA介导hFWE敲低对DU-145(前列腺)、HCT-116(结肠)、CCL-218(结肠)和OVCAR-8(卵巢)细胞系肿瘤生长潜能的影响。

研究者采用shRNA(short-hairpin RNA)方法，敲低hFWE-Wt HCT-116细胞hFWE表达，细胞移植后发现肿瘤体积下降。

图6：hFWE shRNA，化学疗法以及hFWE shRNA和化学疗法联合治疗对转移的影响。

从转移潜能上看，hFWE shRNA以及hFWE shRNA与化学疗法联合治疗两组肿瘤细胞转移潜能降低。

以上结果说明人hFWE蛋白对肿瘤产生有巨大影响，靶向这些蛋白的治疗能有效阻止肿瘤细胞生长和转移。

本文介绍了Flower适应系统调控致瘤性和转移性的分子机制，以及竞争优势被抑制后与标准化疗结合能有效抑制肿瘤生长和结肠癌、卵巢癌的转移，为肿瘤治疗提供新的方向^[3].

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本篇文章从细胞系到肿瘤组织再到动物多角度、多层次证明Flower蛋白作用，金斯瑞从细胞系到肿瘤组织再到动物全程见证实验进展，是这篇文章的忠实见证人。

免疫组化抗体来自于金斯瑞

shRNA来自于金斯瑞

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参考文献

1.Yao C K , Lin Y Q , Ly C V , et al. A Synaptic Vesicle-Associated Ca2+ Channel Promotes Endocytosis and Couples Exocytosis to Endocytosis[J]. Cell, 2009, 138(5):0-960.

2.Rhiner C , Jesús M. López-Gay, Soldini D , et al. Flower Forms an Extracellular Code that Reveals the Fitness of a Cell to its Neighbors in Drosophila[J]. Developmental Cell, 2010, 18(6):0-998.3.Madan E , Pelham C J , Nagane M , et al. Flower isoforms promote competitive growth in cancer[J]. Nature, 2019.