什么是免疫检查点?

免疫检查点是一种信号通路,负责下调免疫反应以避免破坏内源性靶点,并调节外周免疫反应。在典型的T细胞与抗原相互反应期间,复杂的细胞因子信号使免疫系统确认只能正确地针对非自身抗原,从而防止出现自体免疫状态。通常来说,这种自身耐受性可在清除外来抗原或病原体的同时不对宿主细胞产生反应。因此,将免疫系统指向癌症等目标的困难在于其内源性。完全表现为“自身”产物的癌症即便在接种疫苗将其标记为目标,也会逃脱免疫清除。完整的免疫招募涉及到被称为“免疫检查点”的众多调节因子之间适当信号传导。例如,已经激活的T细胞释放干扰素伽马(IFN-γ)是一种细胞因子,负责上调包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)和程序性细胞死亡(PD-1)在内的检查点。如下图所示,CTLA-4和PD-1就是共同抑制检查点受体的例子,它们会降低免疫功能。相反,共刺激检查点如诱导性T细胞共刺激分子(ICOS)和肿瘤坏死因子超家族成员4(TNRFSRF4或OX40)等则会激活免疫功能。总体来看,这些免疫检查点起到了抑制或加速免疫的作用。在癌症免疫疗法中,扩大协同刺激和/或减少协同抑制可克服癌症的自我耐受性,下文将对此进行讨论。

T Cell Inhibition

免疫检查点抑制剂

在一定程度上得益于免疫检查点抑制剂的出现,利用免疫系统抗击癌症的方法(免疫疗法)近年来再次兴起。早期的免疫治疗策略试图通过疫苗教育免疫系统来攻击癌症。但事实证明,仅靠这种方法是不够的,而且缺乏明显的合理性。数十年的研究发现,要打破免疫疗法的停滞不前,可行的解决方案在于T细胞激活中所涉及的复杂信号传导。使用免疫检查点抑制剂可以消除管理完整免疫应答时的固有限制。从机制上看,阻断T细胞表面的CTLA-4受体可以防止其结合抗原提呈细胞(APC)或肿瘤细胞表面的B7分子。除了避免因CTLA-4与B7相结合而导致对T细胞激活的典型抑制外,B7现在还可以自由结合分化簇28(CD28)。CD28是一种与B7结合后能刺激T细胞活化和存活的蛋白质。同样,阻断PD-1受体或其配体(PD-L1或PD-L2)也可以防止促凋亡的信号传导和后续的T细胞清除。关键在于,这些共抑制分子在免疫应答的不同时间阶段都表现得较为活跃。检查点CTLA-4参与到淋巴结的T细胞启动过程,而且在T细胞受体(TCR)受到抗原的强烈刺激时会组织T细胞增殖。另一方面,PD-1稍后会参与到免疫应答当中,起到抑制效应T细胞介导的炎症反应作用。

Checkpoint Inhibition

免疫检查点抑制剂的临床应用

CTLA-4和PD-1既是免疫调节的概念,也是首个转化为临床应用的靶点。治疗性抗体药物伊匹木单抗(Yervoy,一种CTLA-4抑制剂)于2011年获得了FDA批准。此后不久,PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Keytruda)也在2014年获批。目前已确定有十多种分子参与了T细胞界面的信号转导,而随着这些分子发现的数量越来越多,预期还会探索出更多治疗性先导抗体。由多种检查点抑制剂组成的联合治疗,以及将检查点抑制剂与传统化疗相结合,可以进一步扩大治疗的可能性。

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