方兴未艾的RNAi疗法：“明星”分子的坎坷成药路

01 天生的“明星”分子

如果谈到哪类药物在面世以来就命途多舛，那RNA类药物一定当仁不让为其中最有传奇色彩的那个。随着RNA world理论的提出乃至越来越多的证据表明RNA可能是生命的最初起源，它的出现可能要早于DNA和蛋白质，其重要性不言而喻^[1]。

图1：RNA在遗传中心法则中的位置和重要性

RNA作为遗传中心法则中的关键一环，充当着在基因和蛋白质之间传递遗传信息的桥梁。除了在体内发挥传递遗传信息、编码蛋白质功能的mRNA，庞大的RNA家族仍有众多成员发挥着不同的作用，包括转移RNA（tRNA），核糖体RNA（rRNA），微小RNA（miRNA或miRs）和长非编码RNA（lncRNA），这些非编码RNA（ncRNA）仍然可以为新靶标的发现和药物研发提供新的机遇^[2]。

图2：使用RNA疗法扩大可药物靶向的范围

02 坎坷的成药之路

但即便如此重要的一个分子，其成药之路可谓是步履维艰。早在1998年，由Ionis Pharmaceuticals同Novartis联合研发的作为第一个被FDA批准上市的反义寡核苷酸类（ASO）药物Vitravene (Fomivirsen)后续由于适应症患者数量急剧下降惨遭退市。14年后，其推出的治疗家族性高血脂的APOB反义核酸药物Mipomerson又因肝毒性和流感症状一败涂地。2009年OPKO Health推出的治疗湿性老年性黄斑变性的siRNA药物Bevasiranib也因Ⅲ期临床试验不佳而折戟。而这些只是众多惨遭遗弃的RNA药物的冰山一角，更多默默无名的RNA分子更是倒在了临床前的研究阶段。

03 破茧成蝶，迎来胜利曙光

虽然命运多舛，但不可否认的是，RNA药物在近年来依旧取得了巨大的进步，尤其是近5年，RNA药物井喷性上市。目前已上市的RNA药物，包括7个反义寡核苷酸（ASO）、2个小干扰RNA（siRNA）及1个核酸适配体（Aptamer），绝大多数均为近五年上市，且有数十个处于临床试验各个阶段的在研产品^[3]。

表1：截止2020年6月底FDA批准的RNA药物

另外，这次COVID-19在全世界范围内的大流行，mRNA疫苗得以崭露头角。早在3月中旬，Moderna公司率先启动了mRNA新冠病毒疫苗mRNA-1273在美国的1期临床试验，在刚刚过去的7月初，辉瑞（Pfizer）和BioNTech宣布，双方联合开发的基于mRNA的新冠病毒疫苗在1/2期临床试验中取得积极结果^[4]。

mRNA技术在快速疫苗开发方面的潜力得以充分展现。据统计，mRNA疗法三巨头(Moderna Therapeutics, BioNtech, and CureVac)自2015年便吸引了28亿美元的天价投资，而以核酸研究为主的公司其市值自2015年以来也飞速增加了94.2%。相关机构预测生物科技的下一个10年，核酸药物有望成为继小分子和单抗之后的第三大类型药物^[5]。

图3：RNA疗法的财务数据。a：私营RNA疗法公司的筹款情况。b.上市RNA疗法公司的市值。
资料来源：Y-Charts^[3]

04 RNA药物家族的当家花旦

RNA药物按其作用机制可分为反义核酸药物（ASO），RNA干扰药物（siRNA，miRNA等），mRNA药物，核酸适配体（Aptamer等）。ASO药物为目前上市数量最多的RNA类药物，其中Nusinersen也是迄今为止商业上最成功的的RNA药物，截止2019年底，销售额已达到47亿美元^[3]，且多个ASO药物的上市也在解决核酸药物的抗酶解能力和转运效率这两个挑战性难题上取得了巨大的进步，极大改善了核酸药物的成药性，为后续的反义核酸药物研发及其他类型RNA药物的研发提供了宝贵的经验^[6]。而核酸适配体药物由于和发展已经非常成熟的抗体药物作用机制较类似但并无显著优势，暂处于行业边缘的尴尬地位。

RNAi原理自上个世纪末被阐释以来，直至2019年才迎来了第一个新药批件的胜利曙光，与20多年的失败伴行的是研发人员在RNAi药物的序列选择，化学修饰和递送机制上取得了显著的进步，并通过结合更加明智的适应症选择、更好的验证干预途径、更成熟的临床开发过程以及不断改进的生产能力，创造出了一条更加安全有效的候选RNAi药物产研管线^[7]。本文主要围绕极富发展前景的RNAi药物的研发历程和该领域的最新关键进展进行一些探讨。

目前批准的两种siRNA药物patisiran（Onpattro；Alnylam）和givosiran（Givlaari；Alnylam）靶向肝mRNA，分别用于治疗hATTR（遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病变）和急性肝卟啉症。Patisiran在2019年上市的第一年全年销售额超过1.5亿美元，预计到2020年将增长近一倍。以PCSK9（降脂靶点）为靶标的siRNA药物inclisiran在三个临床Ⅲ期试验中均达到了惊艳的结果并显现出良好的安全特性^[8]，一旦inclisiran成功面世，势必会在降脂药领域掀起一番腥风血雨，试想病人只需半年注射一针，即可维持正常的血脂水平，这对患者依从性的提高会带来质的飞跃，那个时候想必也会是RNAi药物迎来的首个高光时刻。

参考文献

1.Patel B H , Percivalle C , Ritson D J , et al. Common origins of RNA, protein and lipid precursors in a cyanosulfidic protometabolism[J]. Nature Chemistry, 2015, 7(4):301-7.

2.Yu AM, Jian C, Yu AH, Tu MJ. RNA therapy: Are we using the right molecules?. Pharmacol Ther. 2019;196:91-104.

3.Wang F , Zuroske T , Watts J K . RNA therapeutics on the rise[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020.

4.Mulligan et al., (2020). Phase 1/2 Study to Describe the Safety and Immunogenicity of a COVID-19 RNA Vaccine Candidate (BNT162b1) in Adults 18 to 55 Years of Age: Interim Report.

5.谢雨礼. RNA药物的未来发展方向，张江科技评论，2020年03期.

6.何军林. 核酸药物的研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2017, 44(11): 1028-1051.

7.Setten R L , Rossi J J , Han S P . The current state and future directions of RNAi-based therapeutics[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019.

8.ORION: Inclisiran Phase 3 Trials Published. Medscape. March 18, 2020.